2024年7月30日，源资科技“Discovery studio在线讲座 | 计算机模拟在新药研发早期的帮助”线上讲座顺利举办。本次讲座对Discovery studio在小分子药物计算模拟方法、抗体药物设计与优化方法以及达索系统最新3d experience云平台功能应用三个方面进行了系统介绍，并对线上观众的提问进行互动解答。

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1.因为Ab CDR变化很大，用同源性难模拟很差，AF3的正确率也只有60-70%，这种情况下还建议用DS做吗？

A:因为DS做蛋白质结构预测用采用template的方式去做的所以必须要有足够高的identity 才会有一定的准确度，通常是建议至少30% identity这样就会有80%以上的准确度。另外DS也有支援汇入Alphafold的蛋白质结构，所以如果有担心结构正确率的问题也可以使用alphafold来尝试。这边也提供另一个方向，可以在做完蛋白质结构预测后去跑MD来计算能量相对稳定的结构做后续的研究。

2.DS是否有有专门针对cdr 的loop opt功能？

A:在结构预测中有专门针对loop 和side chain做refinement的protocols。

3.请问是否有DS在ADC设计上的应用案例？

A:目前，有多家ADC研发公司正在使用DS进行计算模拟工作，大多数是用于抗体部分的设计与优化，在ADC领域，可以帮助进行偶联位点的设计，设计后ADC的PI值预测等等。

4.DS 在CDR预测有无文献讨论成功率？或与Antigen binding成功率？

A:在这篇文章（DOI: 10.1371/journal.pone.0177923）中，作者专门进行了DS进行抗体结构的准确性验证，简单来说，CDR区结构的成功率和能够找到的模板的序列相似性高低成正相关。

关于与Antigen binding的成功率，在文献（ 10.1093/bib/bbab150）中，作者比较了 ZDOCK3.0.2, FRODOCK3.0, ATTRACT, PatchDock and Rosetta五种对接程序，ZDOCK在对接的计算耗时和准确度上都是综合最优的计算程序。

5.如果因剂型种类造成蛋白Domain unfold沉淀怎么用DS处理？

A:因为这种案例我们目前的user没遇到过，所以这边会先建议可以试试看DS的赋形剂交互作用预测来讨论看看后续的可能性，而且在做运算的时候可以选择用SVM(support vector machine)或EN(elastic network)的演算法来作结果预测。

6.想问DS怎么运用在剂型添加物开发？

A:DS主要是通过预测目前支持的六种剂型添加物（山梨醇、蔗糖、海藻糖、脯氨酸、精氨酸·HCl和NaCl）存在下，抗体与水分子和添加物的相互作用，为降低抗体溶剂暴露，优选抗体表面被水分子或添加物更大比例覆盖的添加物。

7.FOR 蛋白6种以外的怎么办？

A:对于6种辅料以外的情况，通过DS软件，可以在蛋白的水环境下，添加一定量的辅料分子后，进行MD模拟，进行结果分析，亦可研究蛋白与辅料的相互作用。但总体需要花费大量时间进行计算。

8.有文献用DS做制剂开发吗？

A:DS在制剂辅料开发中的具体功能与应用，可以参考下面三篇文献：10.1021/acs.molpharmaceut.0c00629、10.1021/acs.molpharmaceut.9b00545和10.1080/19420862.2020.1816312。

9.结果一样是沉淀，DS再辅料计算中可以发现吗？

A:ds在辅料相互作用预测中，是可以计算抗体表面的暴露情况的，如发生沉淀，可以分析溶剂暴露的疏水性和电荷特征，降低该区域的疏水性和负电荷性是比较好的解决方案。

10.请问如何看待AI辅助的药物计算和传统虚拟筛选的比较？现在AI进行的筛选可以替代传统docking了吗？

A: AI辅助的药物计算在计算速度上是要明显优于传统虚拟筛选的，但理想的解决方案应该是优秀方法的互补，所以AI模型的算法与传统物理模型的docking联合使用，效果应该会更理想。