一、体验日简介

SYNTHIA™是一款AI赋能小分子化合物逆合成路线设计软件，可以轻松自定义搜索条件，可应用于复杂化合物、天然产物和全新药物分子的合成路线快速设计；已知化合物的合成工艺路线优化。路线设计时能够考虑到兼顾不兼容基团、基团保护与脱保护、区域和立体选择性、空间位阻和电子效应等因素。源资科技将于本年度6月9日举办线上体验日，我们希望SYNTHIA™能够切实帮助大家的研究和工作。

本次体验日，源资信息科技（上海）有限公司（简称“源资科技”）技术工程师易鑫将结合项目经验和案例，对目前AI加速小分子药物研发的背景和优质进行描述，介绍如何应用SYNTHIA™对复杂化合物、FDA最新批准新药等进行逆合成分析。同时，为了让大家有深度参与，将为与会者提供免费试用账号，并且有专业工程师现场手把手教您使用。在此次会议中，您将会接触到由Merck研发的逆合成分析工具，通过使用工具快速进行复杂化合物的逆合成分析，通过使用SYNTHIA™对已知分子（化药3、4类）合成路线的优化，在软件的使用中学习逆合成分析技巧及路线规划。

二、时间及地点

时间：2023年6月9日09:30-11:30PM（周五）

地点：腾讯会议

三、讲者

易 鑫

源资科技技术支持工程师

云南大学硕士。拥有天然产物创新药从发现至临床研究的技术支持背景，负责数据管理分析平台D360™、AI化学逆合成软件SYNTHIA™等产品技术支持。曾在小分子药物合成方向具有多年工作经验。

四、日程及安排

五、报名方式

• 扫描上方二维码，关注“源资科技”；

• 回复“逆合成”，点击链接填写报名信息，工作人员审核通过后，即可免费参加!

• PS：限制50人哦~欲报从速~

六、培训费用

本次体验日为上海站2023年首届，为给广大科研工作者提供良好的学习和交流机会。源资科技特此免费提供此次培训班。

七、软件案例介绍

• 已报道化合物BRD7/9 抑制剂合成路线优化

文献报道的选择性BRD7/9 抑制剂合成路线一共有八步（图1a），其中七步需要快速柱色谱（FCC）分离，总产率1.01%，不适合批量生产。SYNTHIA™则提出了一种新的、更短的路线（图1b），从芳基胺1、醛2和硝基烷烃3的简洁的三组分Aza-Henry反应开始，该反应得到化合物4及其非对映体，产率为78%，顺式：反式分布为12:82，经过水解环合，然后以69%的产率将中间体6磺酰化，并且通过手性色谱以40%的产率分离所需的对映体8，总产率8.83%。总的来说，SYNTHIA™的路线与已知路线相比，步骤数减少3步、产率提高超过八倍，而且减少了合成过程中分离纯化步骤，更适合批量生产。

图1：BRD7/9 抑制剂合成路线优化a）已报道合成路线；b）SYNTHIA™设计的合成路线

• 全新分子α-羟基依替唑仑的合成路线设计与实验验证

α-羟基依替唑仑是由于治疗焦虑、紧张、抑郁、失眠等疾病的临床用药依替唑仑的代谢产物之一，目前没有合成路线报道。尽管苯并二氮卓类药物的合成方法已经很好地建立，但合成羟基代谢产物依然具有挑战性。利用SYNTHIA™能够设计出非常合理的合成路线并经过了实验的验证（图2）。首先，通过对可购原料9进行氰基取代得到的中间体10，与原料11和S8发生在多组分的Gewald反应，非常巧妙的合成出了氨基噻吩中间体，且带有特定的侧链，并且该步骤路线的设计也识别到了原料11中需要保护的羟基并保护起来。得到的关键中间体12。其余步骤遵循经典的苯二氮卓类转化，以3.2%的总产率得到所需的a-羟基依替唑仑14。

图2：α-羟基依替唑仑合成路线设计与验证

• 其余分子SYNTHIA™设计的合成路线与实验验证

除了上述的两个分子以外，SYNTHIA™还进行了其它六个分子的合成路线设计和实验结果的验证（图3）。

图3：SYNTHIA™设计的合成路线与实验验证结果.a) ATR抑制剂合成路线优化；b）AML cells 抑制剂工艺路线优化；c）(S)-4-Hydroxyduloxetine分子的稳定合成路线设计；d）5β/6β-Hydroxy-Lurasidone合成路线规避和工艺优化；e）抗心绞痛药物决奈达隆的合成路线规避；f）全新天然产物 Engelheptanoxide C的合成路线设计与验证

八、总结

SYNTHIA™历经19年的不断迭代更新，利用由有机化学专家和计算机科学家共同手动编码100,000+化学反应规则设计出合理的化合物合成路线。可应用与于复杂化合物、天然产物和全新药物分子的合成路线快速设计；已知化合物的合成工艺路线优化。路线设计时能够考虑到兼顾不兼容基团、基团保护与脱保护、区域和立体选择性、空间位阻和电子效应等因素。越来越多的事实也证明了SYNTHIA™设计出的合成路线的合理性。通过使用SYNTHIA™可以加速分子合成路线的设计，大幅提高实验室合成的效率，加快药物研发的进程。

参考文献

[1] Klucznik T , Mikulak-Klucznik B , Mccormack M P , et al. Efficient Syntheses of Diverse, Medicinally Relevant Targets Planned by Computer and Executed in the Laboratory.Chem, 2018, 4, 522-532.