1.研究背景

钙离子是细胞中非常重要的第二信使。钙信号转导在生物体的整个生命进程中发挥着至关重要的作用。内质网钙库调控的胞外钙离子内流进程(SOCE)是哺乳动物中胞外钙离子内流的主要途径之一。SOCE过程起始于细胞外配体与细胞外膜上的受体结合，引发内质网中储存的钙离子释放。异常的SOCE通路会引发过敏、炎症和癌症等疾病。因此，SOCE通路的抑制剂可能对正常细胞的生物学功能产生较大影响。

2.实验流程

研究选择已知抑制剂作为提问结构筛选药物数据库。实验首先对数据库中的化合物进行了构象采样，以得到结构的最低能量构象。然后在基于已知抑制剂的三维形状、静电性质进行筛选。最后在对筛选命中的化合物进行活性测定，确定5个具有潜在抑制活性的药物。

3.研究结果

◆ 筛选结果
文献调研发现化合物BTP2、Pyr6、Synta66和AnCoA4对SOCE通路表现出较好的抑制活性和选择性，因此选择这4个化合物作为提问结构进行虚拟筛选。依次进行形状相似性筛选（ROCS）、静电相似性筛选（EON），最后命中了100个化合物。命中化合物的形状相似性值（Tanimoto Combo）和静电相似性值（ET combo）较大，与提问结构表现出的三维形状和静电性质较相似。研究进一步选择了11个命中化合物进行购买和生物活性测定。

◆ 活性测定结果
研究测定了命中化合物对SOCE通路钙离子释放的影响。浓度为100 mM和10 mM时，命中化合物leflunomide、teriflunomide、tolvaptan、roflumilast、lansoprazole能显著抑制SOCE通路的活性。研究进一步测定了抑制SOCE通路以后是否会影响钙离子进入体内。实验结果发现，在10 mM时只有leflunomide、teriflunomide会对钙离子的吸收产生影响。因此，化合物leflunomide 和teriflunomide是发现的潜在SOCE通路抑制剂，而化合物tolvaptan、roflumilast、lansoprazole 对SOCE通路的抑制效果较差，选择性较好，可以作为新型SOCE抑制剂进行下一步研究。

4.结论
研究采用虚拟筛选的方法从FDA批准药物中发现了几个对SOCE通路有潜在抑制活性的化合物。生物活性测定结果也表明，命中化合物leflunomide 和teriflunomide在临床研究中能显著抑制SOCE通路，而化合物tolvaptan、roflumilast、lansoprazole表现出选择性抑制活性。因此，通过虚拟筛选命中的化合物可以作为新型SOCE抑制剂结构进行深入研究。

使用模块：

• OMEGA

• ROCS

• EON
  
  
  参考文献：
  1. Rahman S, Rahman T. Unveiling some FDA-approved drugs as inhibitors of the store-operated Ca2+ entry pathway [J]. Scientific Reports, 2017, 7(1):12881.