背景介绍

高变异药物（highly variable drug,HVD）是指在生物等效性试验中获得的个体内的变异（Within-subject coefficient of variance,CV_w%）大于或等于30%的药物或参比制剂的PK参数（如C_max/AUC_0-t/AUC_0-∞）个体内的标准差σ_WR≥0.294。

为了验证高变异药物的仿制药与参比制剂生物等效，试验设计可能需要招募大量受试者，即便制剂本身并没有明显的差异。因此，为了避免不必要的人员浪费，美国食品药品监督管理局仿制药办公室（FDA-OGD）发明了一种使用“参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled Average Bioequivalence,RSABE）”的方法，使用RSABE的方法进行高变异药物的统计分析方法是：

• 如果σ_WR＜0.294，使用平均生物等效性的方法确定各个PK参数的生物等效性；

• 如果σ_WR ≥0.294，使用参比制剂标度的方法确定各个PK参数的生物等效性¹。

2018年10月国家药品监督管理局药品审评中心（Center for drug evaluation,CDE,NMPA）发布了《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》²，该指导原则为开展以药动学参数为主要终点指标的高变异化学药物生物等效性研究中如何进行研究设计、样本量估算、统计分析、结果报告等方面提供技术指导。

基于此本次向大家介绍RSABE模板针对高变异药物在Phoenix WinNonlin软件中的实现过程（参考项目文件中自带的文件“HOW TO EXECUTE FDA RSABE TEMPLATE FOR PHOENIX 1.4”³，部分内容进行修改），希望对大家今后的工作有所帮助。本次仅介绍RSABE模板在软件中的相关操作，对于计算得到的结果信息暂时不做相关介绍，有兴趣的可以自行参考相关指导原则进行对比研究。

RSABE模板使用-注意要点

• 研究设计

1) 如果使用RSABE模板，需要提供生物等效性的参数如C_max/AUC_0-t/AUC_0-∞高变异的证据（如：个体内的变异≥30%）；

2) 研究至少使用24位受试者；

3) 每个受试者随机分配到研究序列，且参比制剂至少服用2次，即部分重复试验设计（2制剂、3序列、3周期）或完全重复试验设计（2制剂、2序列、4周期）：

i. 部分重复（TRR/RTR/RRT）

ii. 完全重复（TRTR/RTRT或TRT/RTR）

• RSABE模板工作流

1) Phoenix内置的BE操作对象仅是设计用于平均生物等效性研究，并不是一个完整的RSABE分析；

2) Certara提供了RSABE工作流模板，在BE操作对象之外，使用了数据操作工具来执行必要的计算过程；

3) 模板可以用于部分或完全重复试验设计，且遵循FDA、EMA指南。

• RSABE模板考虑

1) 对于FDA工作流模板，Phoenix的计算结果匹配SAS程序计算的结果，SAS的结果来自于FDA提供的黄体酮并基于SAS代码完成；

2) 免责声明：此模板已经过作者测试，但未遵循Certara软件开发的正式测试和验证程序。

RSABE（Phoenix 8.3.3）模板针对高变异药物部分重复设计的操作步骤解析

1) 该项目文件可以在Phoenix 6.4或之后的版本运行；

2) 项目文件以压缩包的形式提供，下载后解压提取文件（文末提供相应的压缩包）。

• 在Phoenix WinNonlin中实现的具体步骤分解

1. 打开Phoenix软件，载入下载好的“FDA RSABE Project template_PHX8_3_3.phxproj”，

2. 修改项目文件名称（很重要，避免覆盖项目模板文件！），

3. 导入数据集（注意：该数据集的“data”列为PK 参数，如Cmax/AUC0-t/AUC0-∞，如若“data”列是浓度，需要进行NCA计算，得到PK参数，下述会介绍），

4. 查看关于数据集的一些假设：

4.1. 需要5列数据，名称不重要，但是需要对应“Subject/Period/Sequence/Formulation/Data（受试者/周期/序列/制剂/数据）”的值；

i. 注：“Data”列应该是PK参数数据值（如C_max/AUC_0-t/AUC_0-∞）

4.2. Period的值应该是从1开始的整数；

4.3. Formulation列的名称不影响，但是输出的结果中会使用“R”代表参比制剂，如果参比制剂不是用“R”表示，用户需在模板“Data”文件夹下的“Step1_Enter Reference Name”输入参比制剂的名称；

4.4. Data列的数值为PK参数值，可以对数转换也可以未转换。用户需要在“Data”文件夹下的“Step2_Enter if Parameter is LN_transformed”输入“Y/N”表明数据是否经过转换；

4.5. 用户可以分析部分重复设计（3周期）和完全重复设计（4周期）。设计类型在“Data”文件夹下的“Step3_Enter Full or Partial Replicate Design”输入“P/F”来表明设计类型；

4.6. Sequence列可以为整数或数字，但是模板会转换为数值型的序列（nseq）。序列名称需要在“Data”文件夹下的“Step4_Enter Sequence Name”进行输入。

i. 对于部分重复试验设计接受的设计是3周期，序列为TRR/RTR/RRT（R为参比制剂，T为受试制剂）。其它设计不接受。

ii. 对于完全重复试验设计接受的设计是4周期，序列为TRTR/RTRT（R为参比制剂，T为受试制剂）。其它设计不接受。

5. 完成上述的操作步骤后，需要将数据集映射到模板文件的靠前子工作流操作对象“Step5_Map your Data to required Coulumns”（注：该数据的“Data”列数据为PK参数，并非浓度数据，如果是浓度数据，需要提前将数据发送到NCA操作对象，计算得到每个个体的PK参数，再去映射，相关具体操作不在此叙述）。

6. 点击靠前子工作流“Prepare Dataset for Analysis”，点击“Execute”，执行当前工作流的所有操作（也可以先运行“Required Columns”保证数据转换正常，后运行其余的操作对象）。

执行结束后查看“Dw Dataset ready for analysis_allPeriods”的运行结果确保看起来没问题（如：结果不为空，保证下一步的正常运行）。

7. 保证上述的运行正常的前提，点击子工作流“ABE”，并运行。

运行结束后，查看“Average BE Table”。

8. 接下来继续运行“RSABE”子工作流，点击“Execute”。

9. 最后运行“Final Conclusion Tabulation”子工作流，点击“Execute”。

10. 完成上述的所有操作步骤，查看最终的结论列表中的表格并确定您需要ABE或RSABE来确认生物等效以及运行得到的BE结果。

至此我们已完成了RSABE模板针对高变异药物生物等效性判断相关的所有操作（示例以C_max参数为例，可考虑调整映射其它的Data数据如AUC_0-t或AUC_0-∞，考察等效性情况），并最终得到BE结果，判断受试制剂和参比制剂是否生物等效。RSABE模板针对高变异药物的应用，简化了操作流程，提高工作效率，大家可以多多尝试，加深对RSABE模板的熟悉和认识。

参考资料：

1.Bioequivalence Recommendations for specific Products,Progesterone,revised 2/2011.

2.高变异药物生物等效性研究技术指导原则.CDE,NMPA,10/2018.

3.HOW TO EXECUTE FDA RSABE TEMPLATE FOR PHOENIX 1.4.