1.研究背景

登革热病毒是一种能引起人类登革热、出血性登革热和登革休克综合征的黄病毒，其在世界范围内已造成了很大的危害，引起了全球的担忧和恐慌。登革热病毒非结构蛋白NS-3是一种多功能蛋白，其N端具有Ser蛋白酶活性，C端具有核苷三磷酸酶及RNA解旋酶的活性，在病毒RNA的复制和病毒前体的加工过程中发挥着重要的作用。因此NS-3蛋白已经成为抗病毒药物研制的重要靶标。本研究基于配体和受体虚拟筛选方法来快速发现新型NS-3解旋酶抑制剂，为登革热的治疗提供新方法。

2.实验流程

图1 筛选流程

研究首先基于已知抑制剂产生的药效团模型，筛选ZINC数据库。然后使用FRED进行分子对接筛选。最后进行化合物的吸收、代谢、分布、排泄以及毒性（ADMET）性质的预测，命中25个可能表现出抑制活性的化合物。


3.实验结果

3.1虚拟筛选结果
研究选择3个抑制活性良好的化合物产生药效团模型，筛选ZINC数据库。该药效团模型由5个氢键受体、4个氢键供体、2个疏水特征组成，最后筛选命中694个化合物符合该药效团特征。接着进行对接筛选，将药效团筛选命中的694个化合物对接到NS-3蛋白（PDB_ID: 2BMF），选择对接打分良好的25个化合物进行下一步分析。命中的25个化合物都与活性口袋形成较强疏水相互作用。

图2 部分命中化合物与靶标的相互作用图

3.2ADMET预测结果
研究对命中的25个化合物进行了ADMET预测 。所有化合物都能较好的被人体肠道吸收（HIA），具有较好的口服吸收率。并且这些化合物都不能穿透血脑屏障（BBB）。部分化合物还表现出对细胞色素P450超家族酶有抑制活性。毒性预测结果表明，命中的25个化合物无致突变性，毒性较低。这些化合物符合类药性，并且可能对登革热病毒NS-3蛋白有较好的抑制作用。

表1 部分化合物ADMET预测结果

4.结论
登革热病毒NS-3解旋酶是治疗登革热病的重要靶点之一。研究采用基于配体和受体的方法，通过筛选ZINC数据库，确定了25个潜在的NS-3解旋酶抑制剂。对命中化合物进行ADMET性质预测，发现这些化合物成药性较好、无毒副作用，可以作为潜在的先导物进行研究。本研究使用虚拟筛选方法快速的从化合物数据库中发现新型抑制剂，为抑制登革热病毒提供新途径。

使用模块：

• OMEGA

• Make Receptor

• OEDocking（FRED）

参考文献：
1. Halim S A , Shanza K , Ajmal K , et al. Targeting Dengue Virus NS-3 Helicase by Ligand based Pharmacophore Modeling and Structure based Virtual Screening[J]. Frontiers in Chemistry, 2017, 5:88.