1.研究背景

单胺氧化酶（MAO）在体内分布极广，除红细胞以外，几乎所有的细胞都含有MAO，体内存在两种亚型MAO-A与MAO-B。MAO-B是脑内多巴胺分解代谢的关键酶，其抑制剂通过抑制单胺氧化酶的活性来发挥作用，延缓单胺类神经递质多巴胺的分解，以加强多巴胺递质作用，同时还能减少多巴胺氧化降解产物自由基生成，具有神经保护作用。MAO-B抑制剂是帕金森病药物治疗的重要组成部分，适用于早期患者的单药治疗、中晚期患者运动并发症的改善。

本研究靶向MAO-B蛋白，使用基于形状相似性筛选方法发现结构新颖的、选择性抑制MAO-B的化合物。

2.研究流程

图1 筛选流程

基于已知抑制剂的三维形状和化学特征筛选数据库，命中9个化合物。然后进行生物活性测定，发现3个化合物表现出较高抑制活性，同时也表现出较好的选择性抑制MAO-B的活性。

3.研究结果

研究选择已知抑制剂作为提问结构进行形状相似性筛选。然后将命中形状相似性良好的前9个化合物进行购买、酶活性测定。结果发现命中化合物都表现出较好的抑制活性，其中化合物1、3和4表现出较好的选择性抑制MAO-B蛋白的活性。命中的化合物1对MAO-B蛋白的抑制活性优于已知抑制剂，是新发现的潜在先导物。化合物2和4的新型骨架结构，以及化合物3的吲哚结构都表现出一定的抑制活性。

图2 提问结构

表1 部分命中化合物的结构和活性测定结果

4.结论

研究基于已知抑制剂的三维形状和化学特征进行了形状相似性筛选，并进行了生物活性测定。最后发现3个化合物表现出选择性抑制MAO-B蛋白的活性。研究首次发现硫脲类似物对MAO-B的抑制活性达到纳摩尔水平。

使用模块：

• vROCS

参考文献：

1. Geldenhuys W J, Funk M O, Schyf C J V D, et al. A scaffold hopping approach to identify novel monoamine oxidase B inhibitors[J]. bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22(3):1380-1383.