1.研究背景

随着药物开发成本的不断增加和新批准药物的不断减少，为已有药物寻找新用途就变得非常重要。这一过程和新药研发相比，有较多优势。目前许多药物设计方法已被广泛的应用于“老药新用，一药多用”的研究中。

研究选择的靶标—组胺H1受体（H1R），为组胺中最主要的受体亚型，广泛分布于中枢和外周神经末梢。组胺通过H1R参与调节机体多种重要的生理病理功能，如炎症反应、疼痛反应、血管调节、认知功能等。组胺与H1R作用，会引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重可致其平滑肌痉挛、呼吸困难，另外引起毛细血管舒张，导致协管渗透性增加，产生瘙痒等一些症状，也就是平常所说的过敏。因此组胺H1受体抑制剂主要用于抵抗过敏反应，但是目前已有的药物表现出嗜睡、口干等不良反应，所以急需发现新的抑制剂来治疗过敏性疾病。

2.实验流程

图1 筛选流程

研究选择已知抑制剂作为提问结构进行形状相似性筛选，最后从药物库里命中了9个选择性抑制组胺H1受体的化合物。


3.研究结果

研究基于13个已知抑制剂的三维形状和化学特征进行形状相似性筛选，并选择形状相似性值（Shape Tanimoto）大于0.80的23个化合物进行活性测定。活性测定结果表明命中化合物在100 mM时能有效抑制HeLa细胞活性。研究又验证了命中化合物的选择性，发现9个化合物表现出选择性抑制组胺H1受体的活性，部分活性测定结果见表1。

表1 部分化合物的结构和活性测定结果

4.结论

研究采用形状相似性筛选方法从FDA已批准药物中命中潜在的组胺H1受体抑制剂。形状相似性方法成功的命中了23个药物，有13个药物选择性地抑制了组胺诱导的钙释放，其中泰尔登（IC50 = 1 nM）的抑制活性最好。

使用模块：

• OMEGA

• ROCS

参考文献：
1. Vasudevan S R, Moore J B, Schymura Y, et al. Shape-Based Reprofiling of FDA-Approved Drugs for the H-1 Histamine Receptor[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(16):7054-7060.