1.研究背景

华法林是世界范围内香豆素类提取物中常用的口服抗凝药，它主要通过抑制维生素K还原酶起作用的。维生素K还原酶是由VKORC1基因编码的，能还原维生素K环氧化物，当这个过程被抑制以后导致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ含量降低从而达到抗凝血的作用。但是由于华法林的服用剂量与效果不一致，从而导致在长期应用时比其他药物更需要加强实验监测。因此，研究使用形状相似性、静电相似性和对接相互作用分析的方法来优化华法林的结构，期望发现新型的抑制维生素K还原酶的先导化合物。

2.实验流程

图1 筛选流程

选择结构和功能与华法林相似的抑制剂结构进行研究。基于形状相似性、静电相似性、分子对接方法对结构进行改造。

3.研究结果

研究选择一系列功能类似的化合物与华法林进行形状相似性、静电相似性叠合，来确定先导结构进行进一步改造。化合物的叠合结果如表1所示，其中化合物clopidogrelCOUM表现出与华法林相似的静电性、三维形状，可以作为结构改造的先导物进行研究。研究又观察了化合物clopidogrelCOUM与靶标的相互作用，发现使用六元环替换五元环，并添加两个羟基基团，2-甲基丁醇位置添加疏水基团，进行结构修饰以后能与GLY79的氨基、VAL75的羰基氧形成氢键相互作用，并增强疏水相互作用。

研究继续对先导物进行结构改造，使用BROOD方法搜索结构片段进行优化。在R0位置添加吡唑基团后，能与残基ALA73、THR34形成氢键相互作用，与LEU37形成疏水相互作用，并且吡唑的五元环结构能增强化合物与靶标的结合亲和力。新设计的化合物进行对接，对接打分优于已知化合物，因此可以作为新型维生素K还原酶抑制剂进行下一步研究。

图2 部分华法林类似物及先导物结构

表1 化合物的叠合结果

图3新设计化合物的对接结果

4.结论

研究对华法林结构进行优化，使用形状相似性、静电相似性、对接相互作用分析的方法进行合理结构改造，得到一个结构新颖的华法林类似物。计算结果表明新设计的化合物与靶标的结合亲和力最好，可能对新型维生素K还原酶有较好的抑制剂活性。本研究为新型抑制剂的发现提供了思路。

使用模块：

• OMEGA

• ROCS

• EON

• OEDocking (FRED)

• BROOD

参考文献：
1. Porter J. A pharmacophore hypothesis and computationally optimized lead compounds for VKORC1[C]. IEEE International Conference on Computational Advances in Bio & Medical Sciences. IEEE, 2017.