1.研究背景

天然产物是药物发现的来源之一，被广泛的用于疾病的预防和治疗中。植物也是抗糖尿病药物的来源之一，研究发现大约有656种植物能表现出抗糖尿病特性。其中二甲双胍是批准用于治疗2型糖尿病的植物源药物。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类由受体激活的转录因子，可以调节糖、脂质代谢，参与机体的炎症反应、细胞凋亡和动脉粥样硬化（AS）等疾病过程。PPARs可分为过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、过氧化物酶体增殖物激活受体β（PPARβ）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），目前PPARγ的研究较为广泛，PPARγ的翻译后修饰主要包括磷酸化、乙酰化、泛素化和小泛素相关修饰物化（SUMO化）等。研究发现，PPARγ及其翻译后的磷酸化修饰与动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤等疾病密切相关。因此选择PPARγ靶蛋白为研究对象，进行新型抑制剂的发现和作用机理的研究。

2.实验流程

图1 筛选流程

研究基于已知抑制剂的药效团特征进行筛选，然后再进行分子对接筛选。接着将满足筛选条件的化合物进行形状相似性（ROCS）和静电相似性（EON）筛选，最后命中22个新型化合物，可能表现出对PPARγ蛋白的抑制活性。


3.研究结果

研究选择211个已知的PPARγ蛋白抑制剂产生药效团模型，然后进行药效团筛选效率评价，最后选择筛选效率最高的模型进行筛选。经过药效团筛选、分子对接筛选以后，研究又基于已知抑制剂的三维形状和化学特征进行了筛选。命中形状相似性值（ST）大于0.5，静电相似性值（ET）大于0.3的22个化合物。进一步对命中化合物进行分子对接，研究其作用机理，发现有6个结构新颖的化合物与PPARγ蛋白形成较强的相互作用，可能表现出较好的抑制活性。本研究通过虚拟筛选发现的6个结构新颖的化合物，均从植物中提取得到，并且进行理论研究后发现这些化合物可能作为PPARγ蛋白抑制剂，表现出抗糖尿病活性。这为新型2型糖尿病药物的研究提供参考。

4.结论

本研究基于靶标蛋白结构和配体化合物的形状、静电相似性进行筛选，发现了几个可以用于抑制PPARγ蛋白活性的新型化合物。经过一系列筛选以后，命中22个化合物。其中12个是已知具有抗糖尿病活性的，另外10个化合物以前未报道过其抗糖尿病活性，是新发现的可能靶向PPARγ蛋白，表现出抗糖尿病活性。虚拟筛选命中的新型骨架结构，可以为2型糖尿病药物的进一步发现提供指导。

使用模块：

• ROCS

• EON

参考文献：
1. Guasch L , Sala E , Mulero M , et al. Identification of PPARγ Partial Agonists of Natural Origin (II): In Silico Prediction in Natural Extracts with Known Antidiabetic Activity[J]. Plos One, 2013, 8.