1.研究背景

芳香烃受体（AHR）是人和动物对环境中的TCDDs、PCDFs、PCBs、PCDDs、PAHs等芳香烃类污染物产生应答的重要受体蛋白，其中TCDDs与AHR的亲和性最强。除介导TCDDs等芳香烃类污染物对人体的毒害作用外，AHR还参与一些重要的生物学过程，如信号转导、细胞分化、细胞凋亡等。这些生物学过程与癌症的发生、发展等密切相关。研究发现AHR在环境污染物致癌中可能扮演着重要角色。

AHR与多种关键性的细胞周期调节和体内稳态的信号转导通路有关，因此AHR能作为癌症治疗的分子作用靶标，成为一种新的癌症治疗方法。

2.研究流程

图1 筛选流程

研究选择已知抑制剂作为提问结构进行形状相似性筛选、静电相似性筛选，最后对命中化合物进行活性测定。最终得到了4个具有潜在AHR抑制活性的新型化合物。

3.研究结果

研究首先对化合物进行了构象枚举，得到其最低能量构象后进行筛选研究。选择已知抑制剂作为提问结构，进行形状相似性和静电相似性筛选，命中静电相似性值（ET score）较高的197个化合物。然后对命中的化合物进行AHR活性测定。生物活性测定结果表明，有31个化合物表现出抑制活性，其中有4个化合物的抑制活性最好（表1）。虽然化合物T0515-7358的抑制活性并不是最高的（68%），但是其IC50最好（即良好的靶标亲和力）。这一结果是由于抑制剂与靶标蛋白结合亲和力作用，并不一定与抑制活性直接相关，抑制活性与抑制剂表现出的生物反应相关。命中化合物CB7993113的抑制活性最好（70%），可以作为潜在的靶向AHR的癌症药物就行研究。

将筛选命中的抑制活性良好的4化合物与已知抑制剂CH223191、SR1、GNF351、trimethoxyflavone的结构进行比较，发现命中的化合物结构新颖（图2）。

表1 命中化合物的活性测定结果

图2部分化合物结构

4.结论
研究采用计算与实验相结合的方法，从化合物数据库中筛选到静电相似性值较大的化合物，然后进行生物活性测定，最后发现了4个具有AHR抑制活性的新型化合物。命中化合物CB7993113表现出良好的抑制活性，可以有效的阻止肿瘤细胞转移，而不会影响正常细胞的活性和增殖。该结果表明，新型化合物CB7993113可能作为AHR抑制剂，为免疫调节靶向疗法和癌症治疗提供了一个新方法。


使用模块：

• OMEGA

• ROCS

• EON

参考文献：
1. Parks A J, Pollastri M P, Hahn M E, et al. In Silico Identification of an Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonist with Biological Activity In Vitro and In Vivo [J]. Molecular Pharmacology, 2014, 86(5):593-608.