1.讲座基本信息：

讲座时间：2021年03月27日，北京时间，15:00~16:20

讲座地点：线上讲座，源资课堂（手机版）

讲座讲师：高亚洲 医学研究员 善诊（上海）信息技术有限公司

讲座主持人：付永超 Phoenix产品经理 源资信息科技（上海）有限公司

讲座受众：医药高等院校、医药科研院（所）、制药企业（公司）、医院、药检单位、以及CRO公司中从事药代动力学与药效动力学研究与开发的科研工作者，或对该研究领域有兴趣的科研工作者。

2.视频回放点播：

视频观看链接：https://www.bilibili.com/video/BV19p4y1b7PX（点击跳转）

3.答疑列表：

问题1：

请问外部验证和模拟用的什么方法，可以简单说一下步骤吗？

高亚洲解答：外部验证只需把新的数据集（格式和原数据一致）映射到已经建立好的模型，然后根据模型输出的IRES去计算平均预测误差和平均绝对预测误差。模拟用的就是蒙特卡洛模拟，模拟所用的剂量是根据WHO已有的基于体重的推荐剂量方案，协变量信息是根据建模人群中协变量的分布进行设置的，将模拟所用数据集设置好之后映射到已经建立好的模型，运行模式设置为模拟，输出想要的药代参数即可。

问题2：

VPC验证那块，有k-means方法，等等，这些怎么选择呢？

高亚洲解答：常用的就是K-means，具体可根据实际情况设置。

付永超补充：如果感兴趣VPC图绘制时的“Binning option（箱体划分选项）”，可以回顾VPC的概念原理，便于更好理解，可参加下述系列案例：

VPC视觉预测检验图（1）概念原理，http://www.tri-ibiotech.com/Appofcase/n737.html

问题3：

请问老师，在协变量信息中，实验室检查结果如CRP是指用药期间最高值还是抽血那天的值？

高亚洲解答：CRP以及其他的实验室指标数值用的是患者纳入时进行的常规检验的的基线数值。

问题4：

是用单次给药的数据还是多次给药的稳态数据进行ppk研究？

高亚洲解答：根据研究目的选择，此研究目的是考察稳态浓度下的ppk，因此是在开始服药（每日服用）后的第二周末进行采血。

问题5：

临床试验是如何开展的能说一下吗？（就是想了解你这个试验，以及试验数据如何收集）

高亚洲解答：前期根据研究方案制作了多个时段的病例报告表CRF，分为基线和每日服药、第二周采血。基线CRF包括人口统计学、生活习惯、临床疾病、实验室检验指标等信息，服药后的CRF包括用药、饮食、不良反应、服药时间、采血时间等信息。

问题6：

关于协变量，如何预设？靠猜吗？

高亚洲解答：基于文献综述确定要收集的协变量，收集之后通过协变量的探索如作图来初步探索潜在的协变量作用，然后将潜在协变量及自己感兴趣的变量、临床上有意义的变量纳入到协变量的逐步回归中。

问题7：

从您的研究结果来看，利福平和异烟井应该按体重给药吗？可以定量吗？

高亚洲解答：结果显示在WHO推荐的标准体重剂量方案下，药物的最高血药浓度Cmax是不够的。临床上药物的给药是以片剂的形式的，因此模型模拟了增加最小单位片剂（一个固定剂量组合FDC）后的药物暴露，发现90%以上患者药物的Cmax都可达到参考范围。

问题8：

请问老师，结构建模最少要多少个病例？

高亚洲解答：不同于传统的临床研究设计，没有样本量计算公式。但是根据既往文献报道，样本量达到50时，模型预测血药浓度变异的偏倚和精密度都在10%以内。

问题9：

请问老师模拟数据集中协变量在nlme中是怎么生成的？

高亚洲解答：

该案例中我并没有在Phoenix NLME中制作模拟使用的协变量数据集，我是在Phoenix软件之外通过Excel制作了模拟使用的人群的协变量信息表格。

付永超补充：除了可以使用Phoenix NLME进行模拟之外，也可以使用另一款产品“Trail Simulator”，这是一个专用于临床试验模拟的工具，不仅可以指定典型的PKPD模型中的个体间和个体内变异，其还允许用户指定协变量信息的变异（指定分布类型或者从已有的数据中采样抽取），指定脱落概率的变异等变异信息，以逼近实际临床试验执行过程中的情况，此外“Trail Simulator”可以便捷的指定多种场景，可以对数据进行后处理的统计分析，以便用户在执行实际的临床试验前解答“如果。。。。，那么会怎样？”的问题。

“Trail Simulator”产品介绍页面：http://www.tri-ibiotech.com/pkpd/product_67.html

4.讲座内容

中国结核病患者中一线抗结核药物的群体药代动力学分析

◆ 研究背景

◆ 研究目标

◆ 研究方法

◆ 研究结果

◆ 研究总结

5.讲师介绍

高亚洲：2017年于复旦大学预防医学专业取得学士学位，后于2020年于复旦大学流行病与卫生统计学专业取得硕士学位，研究方向为结核病的筛查诊断、精准治疗和管理。主要课题涉及抗结核药物临床研究的设计、执行与分析工作。

近几年发表的代表性论文：

• GAO et al. Multi-center evaluation of GenoType MTBDRsl line probe assay for rapid detection of pre-XDR and XDR Mycobacterium tuberculosis in China. Journal of Infection. 2018

• GAO et al. Population pharmacological investigation of first-line anti-tuberculosis drugs, a multicentre prospective study.  50th World Conference on Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. 2019

• GAO et al. Drug exposure of first-line anti-tuberculosis drugs in China – a prospective pharmacological cohort study. British journal of clinical pharmacy. 2020