本文介绍一种单抗的miniPBPK模型，并介绍了如何使用Phoenix Model对象，逐步的（内置模型→图形模型→文本模型）构建出该mPBPK模型。
一、使用的软件：
使用的软件版本：Phoenix 7.0
所需要的授权：WinNonlin或者NLME
二、单克隆抗体迷你生理药代动力学（mPBPK）模型介绍：理论和目标
理论与假设
l 该模型使用系统平均PK参数而不是组织特定的PK参数（所以这是一个自上而下的模型）
l 单抗主要分布在血浆中而不是血细胞中
l 仅通过对流进行分布
l 细胞间质液（ISF）是的血管外分布空间（成年人的血管内皮的内体总体积大约只有血浆的0.4%，这比ISF体积的0.1%低很多，所以我们忽略内体的影响）
参数的定义
l 血液室的药代参数：Cp（血液中mAb的分布容积）、Vp（血液中mAb的浓度）、Clp（清除率）
l 紧密的组织（肌肉，皮肤，脂肪和脑）：Ctight、Vtight、 CLi
l 疏松组织（肝脏，肾脏，心脏等）：Cleaky 、Vleaky、CLi
l 淋巴组织：Vlymph（淋巴量2.6L）、Clymph
l 总淋巴流量L，紧密组织L1和疏松组织L2的淋巴液流量的关系
L=2.9升/天，L1=0.33*L，L2=0.67*L
l 紧密组织和疏松组织的血管反射系数为σ1和σ2，且σ1<1，σ2<1
淋巴毛细管的反射系数为σL，σL=0.2
l ISF中单抗可分布的空间部分比例Kp，Kp=0.8
l 细胞间质液（ISF）为15.6升
Vtight = 0.65 * ISF * Kp
Vleaky = 0.35 * ISF * Kp
应用该模型的目标
l 仅使用血液中的浓度数据来建模
l 估算模型中σ1和σ2以及清除率（CLp或Cli）参数的值
l 应用模型模拟预测血浆，紧密和疏松组织中单克隆抗体浓度时间曲线
mPBPK图形模型
模型A+B的微分方程
使用Phoenix建模语言书写的微分方程
三、逐步的在Phoenix中构建mPBPK模型
本节介绍如何在Phoenix中从零开始，逐步的构建该mPBPK模型，初学者可以按照1、2、3的步骤自己动手构建出该模型；当然我们也可以直接使用PML语言把该模型书写出来。
模型构建思路概述：
我们首先使用内置模型搭建出模型的一个基础结构；之后切换至图形模式，为模型添加一些部件，并将参数名称修改更容易理解的名称，在这一步我们完成模型结构构件；最后我们在代码模式下对模型进行微调，完成模型的构建。
1.选择内置模型
1.1在Phoenix中新建一个项目（Project），之后插入一个Phoenix Model操作对象。
1.2通过下拉菜单我们选择使用清除率参数（Clearance）的静脉给药（Intravenous）的三房室模型，并将误差模型设置为比例型，具体设置如图所示
2.在图形式编辑模型
2.1切换至图形模型编辑模式
2.2编辑模型结构
分别在两个周边室附近插入一个消除室，并为他们建立连接；
插入一个新的房室，并将该方式与其他房室连接起来
2.3模型组件修改
将所有房室之间的链接都更改为单向链接，并使用清除率的参数化方式。
将模型中参数的名称更改为便于区分与理解的名称
3.在代码模式完成模型
3.1切换为代码模型
3.2删除本模型不需要的部分代码
将代码的第16至第40行删除。（这部分代码用于描述参数的初值和个体间变异）
将代码的第3、7、8行删除。（这部分代码用于描述消除室的微分方程，可以省略）
删除后的代码：
3.3插入描述参数关系的方程
在第2行代码前插入如下代码，用于描述疏松与紧密组的的分布容积，以及描述L1、L2与L的关系，
Vtight = 0.65 * ISF * Kp
Vleaky = 0.35 * ISF * Kp
L1 = 0.33 * L
L2 = 0.67 * L
在第13行代码前插入如下代码，用于描述二级参数TER
secondary(TER = L1 * (1-s1) + L2 * (1-s2))
备注：secondary语句用于增加二级参数用法如下：
secondary(新增的二级参数名称 =计算的函数)
3.4模型参数值设定
在本模型中需要固定部分参数的值，我们可以使用以下语句完成参数值的固定
fixef(参数名称(freeze) = c(, 参数值,))
除了固定的参数我们还需要为剩余的参数设定初值、上限与下限，可使用如下语句
fixef(参数名 = c(下限值, 初值,上限值))
使用上述两种语法修改模型中的第20至25行，并新增部部分代码，完成模型参数值的设定：
到这一步我们就完成了miniPBPK（A+B）模型的构建！
4.最终模型代码及注解
此步骤我对语句的顺序进行了调整，仅是为了便于大家阅读与理解，与建模无关；在下图，我对模型的各部分语句做了简单介绍，大家可以了解下。
注意：该文本模型是A模型与B模型的结合体，但我们在使用模型的时候只能选择其一，选择A模型时，是假定单抗都在血液室消除，估算血液室的总清除率Clp，选择改模型需要上图中黑色圆角矩形框中的代码删除。
选择B模型时，是假定单抗都在组织中消除，估算疏松与紧密组织的总清除率Cli，选择改模型需要上图中红色圆角矩形框中的代码删除。
四、实例
来源文献：
从以下文献中通过数字化的方式提取数据
MEDI-528: humanized IgG1К anti-IL-9 mAb
在健康成人志愿者中，MEDI-528（一种抗白细胞介素9的单克隆抗体）的两项首次在人体中开放的I期剂量递增安全性试验
White, Barbara; Leon, Francisco; White, Wendy; Robbie, Gabriel (2009): Two first-in-human, open-label, phase I dose-escalation safety trials of MEDI-528, a monoclonal antibody against interleukin-9, in healthy adult volunteers. In Clin Ther 31 (4), pp. 728–740. DOI: 10.1016/j.clinthera.2009.04.019.
Gevokizumab: humanized IgG2 anti-IL-1β mAb
Gevokizumab对2型糖尿病患者血糖和炎性标志物的影响
Cavelti-Weder, Claudia; Babians-Brunner, Andrea; Keller, Cornelia; Stahel, Marc A.; Kurz-Levin, Malaika; Zayed, Hany et al. (2012): Effects of gevokizumab on glycemia and inflammatory markers in type 2 diabetes. In Diabetes Care 35 (8), pp. 1654–1662. DOI: 10.2337/dc11-2219.
8C2: anti-topotecan mAb
第二代基于生理学的单克隆抗体药物动力学模型
Cao, Yanguang; Balthasar, Joseph P.; Jusko, William J. (2013): Second-generation minimal physiologically-based pharmacokinetic model for monoclonal antibodies. In Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics 40 (5), pp. 597–607. DOI: 10.1007/s10928-013-9332-2.
MEDI-528：模型B的拟合与模拟
Gevokizumab：模型A与B比较
Gevokizumab(模型A)
Gevokizumab：模型A拟合与模拟
8C2：模型B的拟合与模拟
五、结论
Cao, Yanguang等人，2013年发布的mPBPK方法，包括了单克隆抗体的主要分布特征，可以作为迈向应用单克隆抗体的完整PBPK模型的中间步骤。
这个模型允许：
l 估计两个不同组织组中的mAb浓度与时间曲线(疏松和紧密)
l 估算单克隆抗体清除率
