在生物医药研究领域，抗体药物的研发是一个热门且具有挑战性的课题。利用基因测序技术和常规PCR系统，可以对靶点筛选过程中涉及的SNP、CNV、基因突变、融合、插入和缺失等基因突变进行检测。尤其是芯片技术结合高通量测序技术，可以高效快速地对大样本进行检测，大大节约了靶点筛选的时间和成本。另外，运用质谱技术对代谢组学和蛋白组学中相关基因的表达差异进行分析，也可以直接帮助候选靶点研究。在接下来的系列推文中，我们将盘点IPA在靶点发现、药物作用机制解析等方面的应用。

案例一：IPA助力分析靶向TPX2/TTK网络在大肠癌中的治疗作用

虽然筛查的增加、生活方式的改变、治疗方案的进步降低了直肠癌（CRC）的死亡率，但转移性疾病和复发仍然是一个主要的临床挑战。在精准医学时代，确定可行的新治疗靶点仍然是一项意义重大的任务。研究人员使用CLC软件（点击阅读“CLC肿瘤单基因研究”思路）分析了CRC患者的转录组数据。使用IPA软件对TPX2high组与TPX2low组，以及TTKhigh与TTKlow组中的差异表达基因进行了通路分析，结果显示与细胞生长、增殖和发育相关的经典通路有很强的富集，如下图所示。

图注：气泡图显示了TPX2high与TPX2low结肠腺癌的经典通路（左），TTKhigh与TTKlow结肠腺癌的经典通路（右）（橙色为激活，蓝色为抑制）

结合其他的实验数据，这项研究表明TPX2和TTK的复杂网络在CRC患者中扮演重要角色，研究人员基于TPX2/TTK网络确定了许多可操作的基因靶点，并提出了它们在CRC临床管理中的潜在用途，未来需要在临床前和临床条件下进一步验证这些发现。

案例二：五氟利多靶向PFKL并以AMPK/FOXO3a/BIM依赖的方式抑制糖酵解、抑制食管癌症肿瘤发生

代谢重编程是癌症的标志之一，会导致癌症进展，靶向糖酵解酶可能是癌症治疗的有用策略。通过筛选小分子药物库，研究人员发现用于治疗精神分裂症的抗精神病药物五氟利多可以抑制食道鳞状细胞癌（ESCC）的糖酵解并诱导细胞凋亡。基因图谱分析和IPA表明AMPK在五氟利多的作用机制中具有重要作用。随后，研究人员利用药物亲和响应靶点稳定性（DARTS）技术和蛋白质组学，鉴定出糖酵解中的关键酶肝型磷酸果糖激酶（PFKL）是五氟利多的直接靶点。试验表明，五氟利多在PFKL缺乏的癌症细胞中不能显示其抗癌特性，说明五氟利多的抗癌机制与PFKL的生物活性有重要关系。

图注：IPA提示AMPK通路可能参与了五氟利多在癌症细胞中的作用

临床结果显示，高PFKL表达与ESCC患者的晚期的低生存率相关，PFKL的沉默显著抑制肿瘤生长。从机制上讲，五氟利多和PFKL的直接结合抑制了葡萄糖消耗、乳酸和ATP的产生，导致FOXO3a的核转位和随后BIM的AMPK依赖性转录激活，进而提高了生存率。总之，PFKL是ESCC的潜在预后生物标志物和治疗靶点，而五氟利多可能是治疗这种致命疾病的一种新的治疗选择。

结语

IPA的应用不仅提高了抗体药物的研发效率，也使得抗体药物的研发更加精准和个性化。随着生物学基础研究的发展进步、人类疾病的细胞和分子水平医疗手段的不断发展、人类后基因组学及代谢组学的到来，越来越多的新靶点会被发现。欢迎阅读更多的新药研发案例：IPA、OmicSoft，也可直接联系我们了解IPA如何帮助您的药物研发工作！

参考文献

1. Shaath, Hibah, et al. "Therapeutic targeting of the TPX2/TTK network in colorectal cancer." Cell Communication and Signaling 21.1 (2023): 265.

2. Zheng, Cancan, et al. "Targeting PFKL with penfluridol inhibits glycolysis and suppresses esophageal cancer tumorigenesis in an AMPK/FOXO3a/BIM-dependent manner." Acta Pharmaceutica Sinica B 12.3 (2022): 1271-1287.