在之前的两期分享中，我们了解到靶向疗法的作用机制是如何解析的，潜在靶点是如何挖掘的。接下来，我们将继续分享IPA的应用案例。

案例一：使用抗体阻断TIP1的功能结构域使癌症对放射疗法敏感

非小细胞肺癌（NSCLC）和胶质母细胞瘤（GB）预后较差，急需新的分子靶点来改善当前的治疗策略。TIP1在癌症进展中有作用，它在NSCLC和GB中过表达且可由辐射激发。研究人员在体外和体内评估了单独使用抗TIP1抗体以及与电离辐射（XRT）联合使用对NSCLC和GB的影响。由于TIP1已被发现与FAS受体有相互作用，研究人员推测在抗PDZ-Ab治疗后，FAS受体信号参与诱导癌症细胞凋亡。使用IPA软件分析了定量质谱数据，发现FAS受体信号确实有激活，如下图所示。

图注：FAS通路在抗PDZ/TIP1抗体治疗后被激活

随后，研究人员通过信使核糖核酸测序分析了参与抗TIP1抗体作用的分子机制，结果发现靶向TIP1的功能结构域导致了抗TIP1抗体的内吞作用，随后引起增殖减少并增加细胞凋亡介导的细胞死亡。抗-TIP1抗体与癌症细胞特异性结合（具有高亲和力），并与XRT协同作用，在NSCLC和GB小鼠模型中显著增加了体外细胞毒性并减少了肿瘤生长。而且，在用抗TIP1抗体治疗后，在体外和体内发现了癌症生存信号通路的下调。

总之，这项研究证明TIP1是癌症治疗的新靶点，靶向TIP1功能结构域的抗体在体外和体内都表现出抗肿瘤活性，并增强了辐射的功效。在人类癌症小鼠模型中，抗TIP1抗体阻断了TIP1功能，并且单独或与XRT联合使用都可以有效地治疗癌症。

案例二：RNA测序揭示PD-1和PD-L1抗体治疗的小鼠癌症模型中甲状腺的独特转录组学特征

免疫检查点抑制剂（ICI）通常与甲状腺免疫相关的不良事件有关，但其机制尚未完全阐明。研究人员通过评估肺癌癌症小鼠模型中ICI治疗诱导的甲状腺转录组变化（αPD-1/αPD-L1），进一步探讨了ICI诱导的甲状腺功能障碍的机制。甲状腺组织的RNA测序显示，经αPD-1处理的952个差异表达基因（DEG）有35个DEG与αPD-L1有关。IPA分析显示，接受αPD-1治疗后鉴定出362个基因与细胞死亡和存活功能相关，并预测到凋亡和坏死通路被激活，细胞活力和细胞存活通路被抑制。

图注：αPD-1对比空白的IPA分析

与先前发表的白细胞介素-1β和干扰素γ处理的人类甲状腺细胞的数据集相比，凋亡通路也被激活。此外，还观察到与器官炎症和细胞因子上游调节相关的独特变化。这些数据表明，与αPD-1治疗相关的甲状腺基因表达发生了独特的变化。ICI诱导的甲状腺功能障碍可能是由组织凋亡增加介导的，从而导致破坏性甲状腺炎。

图注：使用先前公开发表的GEO数据和IPA“Analysis Match”转录组数据集对不同免疫性甲状腺疾病的通路富集分析进行比较

从案例中可见，IPA除了提供知识库作为组学数据分析的内核外，还包含人工整理的海量组学数据库。用户可以通过Analysis Match进行多数据集对比分析，并且IPA还配备易用的网页端（LandExplorer）支持快速的数据分析和可视化。欢迎联系我们了解IPA如何帮助您的药物研发工作！

参考文献

1. Singh, Abhay K., et al. "Blocking the functional domain of TIP1 by antibodies sensitizes cancer to radiation therapy." Biomedicine & Pharmacotherapy 166 (2023): 115341.

2. Pollack, Rena, et al. "RNA Sequencing Reveals Unique Transcriptomic Signatures of the Thyroid in a Murine Lung Cancer Model Treated with PD-1 and PD-L1 Antibodies." International Journal of Molecular Sciences 24.13 (2023): 10526.