• 根据检测到的分子特征，该患者是否适合接受靶向治疗？

• 是否可以考虑让患者参与临床试验？

• 符合的临床试验是在哪里进行？有说明书外疗法吗？

这些问题往往是肿瘤临床决策中绕不开的问题，肿瘤样本中基因组变异的解读在临床实践中仍然是一个挑战，原因之一就是变异的信息是分散在不同的数据库中的，从这些数据库中筛选与整合信息需要耗费人力和时间。相比之下，人类体细胞突变数据库（HSMD）就是一个全面而易用的数据库，它包含与实体瘤和血液系统恶性肿瘤相关的多维度基因组内容。HSMD从QIAGEN知识库中54万多个真实世界临床肿瘤学病例和40多个数据库中提取内容，并且每年新增至少7万病例，使用户（例如遗传学咨询师、肿瘤咨询师）能够访问1400多个癌症相关基因的180多万个体细胞变异。HSMD的有效性和临床实用性究竟如何？我们一起看看HSMD如何评估间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的生物学和临床相关性吧！

ALK基因是什么？

约3-7%非小细胞肺癌（NSCLC）患者的ALK基因发生了重排，与EGFR或KRAS突变相比，ALK基因改变相对罕见。这些致癌突变导致ALK酪氨酸激酶结构域的组成型激活（constitutive activation），这种蛋白导致了癌细胞生长和扩散。到目前为止，已经开发了几种针对ALK基因改变的疗法，即ALK抑制剂，包括克唑替尼（Xalkori）、塞瑞替尼（Zykadia）、阿来替尼（Alecensa）、布格替尼（Alunbig）和洛拉替尼（Lorbrena）。

因此，进行体细胞基因检测的临床诊断实验室需要能够确定ALK突变的精确生物学功能和临床可操作性，需要进行全面的资料收集和评估，以准确解释其临床意义并推荐有效的治疗策略。

 图注：ALK抑制剂的发展

HSMD数据库的优点是什么？

HSMD可以帮助用户深入了解临床观察到的或从科学文献中整理的小变异，如SNV、indel、移码、融合和拷贝数变异，有助于更好地理解和定义精确的功能和可操作性。与其他众包的或纯机器学习的体细胞数据库（如ClinVar和Genomenon）不同，HSMD将机器学习与人工编审相结合，对每个体细胞变异进行了整理。因此，其收录的数据质量更高、内容更新，一致性、全面性、准确性更佳。临床诊断实验室可以信赖HSMD中的数据，并对体细胞基因检测进行自信的解读和报告。

HSMD如何评估ALK突变的生物学和临床意义？

这里我们以一个案例说明如何使用HSMD探索ALK基因的突变特征、药物说明书、临床试验和专业指南，如何获得每个观察到的变异的详细注释。

1. 查询ALK基因

在HSMD中按基因搜索时，用户可以访问数据库中列出的基因总和，然后可以通过查看QIAGEN知识库中的数据，或仅关注临床观察到的变异，来进一步缩小范围。

图注：HSMD主页

2. 查询ALK p.F1174L突变

HSMD的突变查询结果包含描述、相关文献的链接、ClinVar、dbSNP和OncoKB的链接，以及突变的染色体位置、突变类型、功能影响和群体频率等。

图注：突变查询结果

3. 查询ALK临床观察到的病例分布

缩小范围到临床观察到的病例后，用户可以在图表中清晰地看到疾病的突变分布，以及该基因在不同人群中的频率、生物影响、等位基因频率等。

图注：临床观察到的病例分布

4. 查询ALK相关药物、临床试验和参考文献

HSMD中收录了批准的药物列表以及该变异相关的临床试验。

  图注：相关药物和临床试验

如这个案例所示，将HSMD纳入体细胞变异的解读工作流程，用户能够轻松探索跨基因的突变特征，综合药物说明书、临床试验和专业指南的关键发现。欢迎联系我们了解HSMD可以如何帮助您的基因组学工作！