转化医学集传统临床研究、分子细胞学研究、药理学研究和遗传工程研究于一体，形成了从基础科学到临床应用的全面研究体系。它促进了不同学科和领域之间的合作与交流，如基础医学、临床医学、生物医学工程、计算机科学等，共同推动医学科学的发展。

《Nature Medicine》是全球医学科研领域权威的高影响力期刊之一。其影响因子近年来持续上升，2023年的影响因子达到58.7（另有计算为82.9，因统计方式不同而有所差异），显示出极高的学术价值和影响力。在中科院分区中，其大类学科医学位于1区。

转化医学已经发展出了许多技术平台，如转录组学、蛋白质组学、药物筛选、数据科学等。这些技术平台为医生和科学家提供了强大的研究工具，帮助他们从分子层面研究人类疾病，并开发新的疗法。其中，Ingenuity Pathway Analysis（IPA）作为一个强大的数据分析软件，为转化医学领域的机制解析和标志物发掘等贡献了力量。下面，我们就从几篇实例中一窥IPA的强大之处吧！

案例一：不同遗传血统女性乳腺组织的单核染色质可及性和转录组图谱

研究人员使用来自92名不同遗传血统女性的样本，开发了一个全面的乳腺组织染色质可及性和基因表达图谱，综合分析揭示了十种不同的细胞类型。通过将乳腺上皮细胞基因表达特征与空间转录组学相结合，确定了小叶和导管上皮细胞之间的基因表达和信号差异，以及信号网络中与年龄相关的变化。总的来说，这些数据为进一步探索健康乳腺生物学提供了重要资源。

其中，研究人员对来自一个样本两个时间点的导管和小叶上皮细胞中的差异表达基因进行了IPA分析，结果显示了乳腺导管和小叶上皮细胞中年龄依赖性信号通路的改变。

图注：EIF2信号通路的富集

图注：氧化磷酸化通路的富集。

研究人员对几个cluster的差异表达基因进行了IPA分析。在cluster 9中富集的几种通路中，EGF信号与ER信号的交叉成为top信号网络之一（如下图）。EGF先前已被证明可以改变ER顺反组（cistrome），并诱导抗雌激素耐药细胞中的基因表达模式。因此，在cluster 9中，ER和EGF信号串扰可能占主导地位。

图注：信号通路在美洲原住民的富集肺泡祖细胞中具有独特的活性。

案例二：性别依赖性APOE4中性粒细胞-小胶质细胞相互作用导致阿尔茨海默病认知障碍

研究人员利用男性和女性APOE变体的单细胞转录组学、多重流式细胞术，在两个独立的女性阿尔茨海默病（AD）APOE4携带者队列中进行验证，发现了一种与认知障碍相关的与小胶质细胞相互作用的新中性粒细胞亚群。从机制上讲，APOE4中性粒细胞中上调的IL-17F与小胶质细胞IL-17RA相互作用，抑制神经退行性表型的诱导，阻断这一轴有助于AD小鼠的认知改善。这些发现为靶向具有认知障碍的APOEε4女性携带者中的IL-17F提供了临床转化的基础。

IPA确定了中性粒细胞脱颗粒是分离自AD:APOEε3/4携带者小胶质细胞中上调最高的通路，与AD:APOEε3/3携带者相比，女性HC:APOEκ3/4小胶质细胞的富集最强（如下图）。仅在AD期间男性小胶质细胞的中性粒细胞脱颗粒通路显示出类似的增加，虽然程度低于女性携带者。

图注：APOEε3/4与APOEε3/3样本的IPA比较分析。

图注：APOE4人小胶质细胞中性粒细胞脱颗粒信号的性别依赖性。

对女性APOEε3/4 MCI中性粒细胞的IPA分析强调了与中性粒细胞粘附和渗出相关通路的上调，以及IL-10、TGFβ、IL-17A、IL-17F和IL-1信号传导的上调（如下图）。

图注：认知障碍患者中性粒细胞基因模式的性别依赖性。

参考资料：

1. Bhat-Nakshatri, P., Gao, H., Khatpe, A.S. et al. Single-nucleus chromatin accessibility and transcriptomic map of breast tissues of women of diverse genetic ancestry. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03011-9

2. Rosenzweig, N., Kleemann, K.L., Rust, T. et al. Sex-dependent APOE4 neutrophil–microglia interactions drive cognitive impairment in Alzheimer’s disease. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03122-3