1. 研究背景

阿片受体由一系列小分子包括吗啡衍生物和阿片配体组成，还能由各种肽类激活产生，是一类具有7个跨膜区域的G蛋白偶联受体，不同受体间大约有60%的氨基酸结构相同（主要在跨膜结构）。经典阿片受体主要包括m阿片受体、d阿片受体和k阿片受体三类。这些阿片受体在脑内分布广泛，主要分布于痛觉传导区以及情绪和行为相关的区域。不同的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。主要分布于脑干的m阿片受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而分布于大脑皮质的k阿片受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸。阿片受体自发现以来，一直是生命科学的研究热点之一。阿片类药物的镇痛、耐受机理的阐明以及新的更理想阿片类药物的研究仍是比较重要的方向。

2. 研究流程

   图1 研究流程

研究合成并测定了化合物对阿片受体的抑制活性，然后进行了定量构效关系分析，药效团比对分析和形状相似性、静电相似性分析，确定化合物结构和生物活性之间的关系。最后进行分子对接研究，发现化合物与靶蛋白可能的作用模式。

3. 研究结果

研究合成了三个系列的化合物，并进行了生物活性测定确定其表现出的阿片受体抑制活性。研究发现抑制活性最好（14 nM）和选择性较高（IC50(μ) / IC50(κ) = 71;  IC50(δ) /IC50(κ) = 714）的三胺类化合物可以作为κ阿片受体抑制剂。非选择性的抑制剂与m阿片受体和k阿片受体的结合亲和力分别为54 nM和22 nM。研究又深入分析了这些化合物的定量构效关系，发现R2位置被大体积的取代基占据以后会降低化合物的抑制活性，当R2位置为氢时表现出了较好的m阿片受体抑制活性。研究又对化合物进行了形状相似性（ROCS）比对，观察这些化合物的三维形状、化学特征和静电的相似性，发现相似性值较大的化合物表现出相似的抑制活性。最后又使用分子对接方法研究化合物与阿片受体的相互作用模式，分析可能的作用模式。这些研究结果可以为新型阿片受体抑制剂的发现提供指导。

   图2 化合物结构（从左至右，依次为：TPI 760, TPI 761, TPI 762）

4.结论

研究发现三胺类化合物具有高效和选择性抑制k阿片受体的活性。同时也确定了几个非选择性阿片受体抑制剂。研究又深入分析了化合物结构与活性的关系，并结合药效团模型和三维形状进行了比对分析。最后进行分子对接研究化合物与阿片受体的作用模式，发现N-苄基不利于化合物活性的提高。化合物与m阿片受体相互作用时，可形成氢键相互作用和疏水相互作用。而与k阿片受体作用时，表现出2种作用模式，其中以疏水相互作用和离子作用为主。这些结果可以为新型阿片受体抑制剂的改造提供指导。

使用模块：

• OMEGA

• ROCS

• EON

• VIDA

参考文献：

1. Yongye A B, Appel J R, Giulianotti M A, et al. Identification, structure-activity relationships and molecular modeling of potent triamine and piperazine opioid ligands[J]. bioorg med chem, 2009, 17(15): 5583-5597.