1.研究背景

当进食热量超过人体消耗量而以脂肪形式贮存于体内，致使体重指数大于25~29为超重者，大于30为肥胖症。并且肥胖症伴随着高血压、高血脂、糖尿病等一系列代谢疾病的发生。随着生活水平的提高，超重和肥胖的人群日益增多。

目前治疗肥胖症的药物主要有作用于中枢的食欲抑制剂和作用于外周的脂酶抑制剂。市场上的一些治疗肥胖的药物长期服用后，会对心血管和神经系统造成影响。比如：作用于中枢的西布曲明主要通过降低食欲达到减肥作用，但是可能引起血压升高、心率加速、厌食症；作用于外周的奥利司他主要通过控制胃肠道，减少膳食中脂肪的吸收达到减肥目的，但是长期使用会引起脂溶性维生素A和K缺乏。由于任何减肥药都有不同程度的副作用和应用范围，因此不应盲目滥用减肥药。

本研究选择基于配体药物设计方法进行虚拟筛选，发现了一些有效治疗肥胖的新型化合物结构。

2.研究流程

图1 筛选流程

研究基于已知抑制剂的二维形状构建贝叶斯模型，然后进行筛选。接着选择活性最优的8个化合物结构作为形状相似性筛选的提问结构，依次进行形状相似性筛选、静电相似性筛选。然后将重复的化合物结构排除，得到50个新型化合物。最后进行生物活性测定，发现有一个化合物表现出了较好的抗肥胖效果。

3.研究结果

研究选择228个化合物用于构建贝叶斯模型，并且规定60%抑制率及以上，细胞活性大于50%的化合物为活性化合物，其它的为非活性化合物。然后将化合物随机分成训练集和测试集（4:1），并计算全部化合物的9个参数（AlogP、分子量、可旋转键数目、环数、芳环数、氢键供体数、氢键受体数、分子极性表面积、ECFP_6），用于构建模块。经过模型评价以后，选择最优模型进行虚拟筛选。

基于构建的贝叶斯模型进行2D结构筛选，然后进行形状相似性筛选、静电相似性筛选，最后排除重复的结构得到50个化合物。研究进一步进行生物活性测定，验证命中化合物的抗肥胖效果。研究测定了命中化合物诱导3T3-L1细胞中脂质聚集的活性，发现命中的化合物可能是通过影响脂肪细胞分化和成脂基因的表达，来影响脂肪形成和代谢的。其中化合物6表现出最优的抑制活性，可能是治疗肥胖的新型药物，后续会进一步研究验证。

图2 部分命中化合物的活性测定结果

4.结论

研究使用一系列筛选的方法从天然产物数据库中发现了新型抗肥胖药。研究基于已知抑制剂的2D和3D结构进行筛选，命中50个化合物。然后进行生物活性测定，验证命中化合物的活性。部分命中化合物表现出与已知抑制剂相似或更高的活性，可有效抑制3T3-L1细胞中的脂肪堆积，并且未表现出明显的毒性作用。研究使用虚拟筛选从天然产物数据库中发现新型抗肥胖抑制剂的命中率为12.0%，因此可以说明该方法是发现新型先导物的有效途径。其中，化合物6表现出最强的抗肥胖活性，能有效抑制小鼠的脂肪肝形成。所以化合物6是研究发现的新型抗肥胖抑制剂，可以进行下一步药理学和药代动力学研究。

使用模块：

• OMEGA

• ROCS

• EON

参考文献：

1. Identification of a New Chemotype of Anti-Obesity Compounds by Ensemble Screening[J]. ACS Omega, 2020, 5(8):4338-4346.