1.研究背景

人类免疫缺陷病毒（HIV）的复制周期主要包括吸附、融合、逆转录、整合、转录、翻译、出芽和成熟等，每一环节均可能成为药物的作用靶点。目前FDA批准的抗HIV药物有逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂。逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的联合疗法能够延缓获得性免疫缺陷综合症（AIDS）病情，改善病人的生活质量，但并不能彻底清除病毒，且有较强的毒副作用和易诱发耐药性，因此需要不断寻找抗HIV的新药物和新靶点。HIV整合酶是HIV复制必须的酶，在宿主体内又无与之功能对等的组分，是抗HIV-1药物的理想靶点之一。然而由于其完整的晶体衍射结构尚不清楚，影响了相应抑制剂的发展。近年来随着HIV-1整合酶N端区域、核心区域和C端区域的相继测定和推断，HIV整合酶及其抑制剂的研究逐渐成为抗HIV药物发展的一个热点。

2.研究流程

图1 筛选流程

研究基于已知抑制剂的三维形状、化学特征和静电性质进行筛选。经过一系列筛选以后，从ZINC数据库中发现了一个与HIV-1整合酶相互作用较好的新颖化合物结构。

3.研究结果

任研究选择HIV-1抑制剂Raltegravir作为提问结构，使用OMEGA对其进行构象枚举，得到106个构象。然后使用Raltegravir的多个构象进行形状相似性筛选，命中300个形状和化学特征（ST值）与抑制剂相似的新型化合物。接着进行静电相似性搜索，获得静电相似性（ET值）与Raltegravir较相似的5个化合物。最后对这5个命中的化合物进行分子对接，分析它们与靶标蛋白之间的相互作用，以及结合紧密度。综合筛选结果和分子对接结果，发现化合物ZINC0006708表现出较好的静电相似性，并且与靶标蛋白的结合亲和力也较好。命中化合物ZINC0006708与提问结构有相同的形状相似和静电相似性，因此可能表现出相似的生物活性，这一发现为新型HIV-1整合酶抑制剂的研究提供了指导。

图2 抑制剂Raltegravir的结构

表1 筛选命中的化合物结果

4.结论

本研究使用形状相似性筛选和静电相似性筛选，以及分子对接方法从ZINC数据库中筛选出了潜在HIV-1整合酶抑制剂。首先是形状相似性筛选得到了100个和已知抑制剂Raltegravir的三维形状、化学特征相似的化合物，然后进行静电相似性筛选，得到静电相似性较大的5个化合物。最后进行分子对接，观察命中化合物和靶标HIV-1之间的相互作用，发现化合物ZINC0006708与活性口袋的残基形成了较强的相互作用。因此，筛选命中的化合物ZINC0006708可以作为新型HIV-1抑制剂进行下一步的活性测定和结构改造研究。

使用模块：

• OMEGA

• ROCS

• EON

• FRED

参考文献：

1. Noraziah. Identification of Novel Human Immunodeficiency Virus-1 Integrase Inhibitors by Shape-Based Virtual Screening[J]. 2010.