1.研究背景

促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）是一种重要的神经内分泌肽，也是中枢神经系统的重要神经递质。CRF参与调节下丘脑-垂体-肾上腺轴、自主神经系统、免疫系统和对应激性刺激的反应。CRF功能通过与其受体结合来发挥作用。CRF主要通过CRF1受体参与调节下丘脑-垂体-肾上腺轴应激反应。CRF分泌或合成异常都会造成病理学上一系列神经疾病，如焦虑、沮丧、行为异常、帕金森病、强迫症、惊恐障碍等。因此，CRF1受体成为治疗神经精神疾病药物的潜在靶标。

2.研究流程

图1 研究流程

研究选择已知的非活性、活性化合物构建化合物库。然后通过化合物的理化性质预测结果来帮助区分活性、非活性化合物。接着使用多种筛选方法来筛选化合物库，验证每个筛选方法命中活性化合物的效率。

3.研究结果

研究选择已知的抑制剂生成4个提问结构，进行筛选方法的评价。使用的筛选方法有ECFP6指纹、ROCS相似性筛选、EON静电相似性筛选等6种常用方法。通过筛选化合物库，发现ROCS相似性筛选的三维形状相似性（OEST）和化学特征相似性（OECS）命中活性化合物的概率较高，达到80%以上，而ECFP6指纹筛选最差。通过研究，还发现三维形状相似性（OEST）和化学特征相似性（OECS）评价方法能命中结构新颖性较大的结构。

这一筛选效率的验证，可以帮助我们找到最合适筛选方法，快速命中活性化合物。

4.结论

本研究评价了基于受体虚拟筛选方法在促肾上腺皮质激素释放因子1受体抑制剂发现研究中的应用。通过比较一些抑制剂（1261个活性化合物、175196个非活性化合物）的ECFP6指纹、ROCS相似性值、EON静电相似性值等，发现基于配体的三维形状和静电性质进行筛选，命中活性化合物的概率高。因此说明使用ROCS和EON方法进行虚拟筛选，能命中有潜在抑制活性的化合物，并且有助于发现骨架新颖的新型化合物。

使用模块：

• ROCS

• EON

参考文献：

1. Tresadern G , Bemporad D , Howe T . A comparison of ligand based virtual screening methods and application to corticotropin releasing factor 1 receptor[J]. Journal of Molecular Graphics & Modelling, 2009, 27(8):860-870.