为什么不同的人感染新冠后，反应差异如此巨大？细胞因子风暴、自身免疫特征和髓细胞功能异常，都是引起重度新冠肺炎的重要原因。不过，患者的遗传背景与新冠感染后的反应密切相关，与先天免疫反应相关的基因是十分关键的决定因素。

C9orf72基因在囊泡运输、自噬调节和溶酶体功能中发挥着重要作用。这个基因在髓系细胞中高度表达，并参与免疫功能，调节先天免疫介质的溶酶体降解。C9orf72基因中大量非编码六核苷酸重复扩增（HRE）是额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）的主要遗传原因，这两种疾病都以神经炎症和高系统促炎细胞因子水平为特征。研究人员发现C9orf72的中间HRE是严重新冠肺炎的危险因素，C9orf72 HRE>10个单位可能影响致病过程，导致更严重的新冠肺炎表型_[1]。

为了研究编码SARS-CoV-2进入细胞的相关蛋白的基因变异性，研究人员通过外显子组测序分析了131名新冠肺炎患者，总共鉴定出了17种突变。在PCSK3基因中，有一个错义变体（c.893G>a）在统计学上比EUR-GnomAD参考人群更频繁，并且在GnomAD数据库中没有发现错义突变（c.1906A>G）。在TMPRSS2基因中，观察到新冠肺炎患者中c.331G>a、c.23G>T和c.589G>a变异等位基因的频率与GnomAD中相应的等位基因频率相比存在显著差异。这些基因的遗传变异可能影响SARS-CoV-2的侵入。这些数据也支持宿主遗传变异可能导致感染易感性和严重程度的变异的假设_[2]。

原发性免疫缺陷（PID）相关基因是调节宿主对感染的炎症反应的遗传因素。噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）相关基因，已经被确定为过度细胞因子风暴的形成因素。研究人员对233名新冠肺炎患者进行了全基因组测序，在经历严重细胞因子风暴的新冠肺炎患者中，发现了四种PID基因（UNC13D、AP3B1、RNF168、DHX58）突变有显著的富集。两种典型HLH基因UNC13D或AP3B1变异的新冠肺炎患者在高水平细胞因子组中的总百分比显著高于低水平组。PID和HLH相关基因与严重细胞因子风暴的个体易感性相关_[3]。

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[参考文献]

1.Zanella I, Zacchi E, Piva S, et al. C9orf72 Intermediate Repeats Confer Genetic Risk for Severe COVID-19 Pneumonia Independently of Age. Int J Mol Sci. 2021;22(13):6991. Published 2021 Jun 29. doi:10.3390/ijms22136991

2.Latini A, Agolini E, Novelli A, et al. COVID-19 and Genetic Variants of Protein Involved in the SARS-CoV-2 Entry into the Host Cells. Genes (Basel). 2020;11(9):1010. Published 2020 Aug 27. doi:10.3390/genes11091010

3.Luo H, Liu D, Liu W, et al. Germline variants in UNC13D and AP3B1 are enriched in COVID-19 patients experiencing severe cytokine storms. Eur J Hum Genet. 2021;29(8):1312-1315. doi:10.1038/s41431-021-00886-x