2022年美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市新药37个，其中化学小分子22个；2021-2022年间承办（此为承办日期，在此文章中默认往后推一年）经批准的新药58个，其中化学小分子29个。在此分享经SYNTHIA™逆合成分析设计后的分子合成路线，以飨化学和药化从业者、爱好者。

此期发布的化合物为2022年4月美国FDA批准的一类/一类新药Oteseconazole、Mavacamten以及中国CDE于2021年4月承办并批准的1/1类新药多扎格列艾汀、SHR6390，此期分子中分别在抗真菌、肥厚性心肌病、糖尿病、乳腺癌等疾病上为患者带来新希望。此期对如上几个分子进行了基于SYNTHIA™的路线设计，此文中不提供相关反应索引文献，如对引文感兴趣或者更多讨论请联系我们。

本期分子

Oteseconazole  奥特康唑  Mycovia 

Approval  2022/4/26

方案1

方案1在第一步中使用了光催化偶联反应引入了羧酸基团，如果在工业生产中，可对该步反应优化使用Cu作催化剂进行反应，然后使用引入的羧酸酰卤化后进行傅克反应连接另一个吡啶。通过环氧化合物开环得到氨基和羟基。通过叠氮盐合成四唑化合物并进行偶联（相关引文：10.1002/ejoc.200600007），最终拿到目标产物。

方案2

方案2路线偏长，但使用了另一种思路来进行起始化合物的合成。前期在吡啶环上通过双键引入了一个酯基，再通过酯基进行克莱森缩合后得到关键的羰基。后续也是使用了常规的方案合成功能基团，在最后通过DAST引入氟。

方案3

方案3和方案2较为类似，但使用了格式试剂作为连接反应。

Mavacamten  玛伐凯泰  Bristol Myers Squibb

Approval  2022/4/28

方案1

在方案1中使用了Mitsunobu反应引入异丙基，中间体1的合成根据SYNTHIA™给出的其他路线也可以通过丙二酸二乙酯和脲类化合物关环生成。第二步使用三氯氧磷对羰基进行卤化，虽然和专利报道一样，但可能仍存在选择性问题以及副产物的产生（相关引文：US4469698）。

方案2

方案2使用的方案思路有所不同，在中间体1的合成上使用了关环的方式，在后续的两步中使用了更加创新的方案合成氨基，避免了选择性问题，同时也会更冒险一点。

多扎格列艾汀  dorzagliatin  华领医药、迪赛诺生物

Approval  2021/4/26

方案1

中间体1

中间体2

方案1的整体路线都较为稳健，SYNTHIA™对路线中的多步反应的考量都和美国专利US7741327B2较为类似。

方案2

方案2使用的原料都较为实惠，使用醛基引入氰基和酰胺，其中氰基不需要使用剧毒试剂进行反应（相关引文：10.1016/0040-4020(79)87046-5）。后续酰胺的引入也无选择性的考虑，但后续的酰胺的引入中可能会产生相关副产物，比如和Br取代或者在反应的过程中，Br自身消除产生双键等。

SHR6390  Dalpiciclib   江苏恒瑞

Approval  2021/4/27

方案1

中间体1

中间体2

对于SHR6390的合成从SYNTHIA™给出的路线来看都是较为常规的反应，但根据Sigma数据库起始物料和中间体的价格来看可能会有一些收率或者副反应的情况存在，方案1中的最后一步提醒仲氨需要进行保护处理。

方案2

中间体1

中间体2

方案2使用Ir作为光催化剂来进行吡啶环和哌啶环的连接（相关引文：10.1016/j.bbrc.2020.04.028），后续使用Pd催化剂进行偶联反应，此方案使用催化剂较多，但考虑到终产物的价格，路线可行的情况下，是值得尝试的方案。