2024年5月31日，我司成功举办了主题为“复杂PK/PD建模在Phoenix软件中的实现”的线上讲座。

本次讲座中，首先介绍了Phoenix软件中的最大似然模型（ML Model）操作对象下的药理学建模语言（PML）模块，阐述了PML用于药动学（PK）和药效学（PD）建模和模拟的特点和基础知识，介绍了PML的一些常用语句以及如何通过PML设置模型结构、参数值、固定效应、随机效应、残差模型等基础信息。随后介绍了PML在以下几个复杂的药动学模型研究中的应用：

1、 靶点介导的药物处置（TMDD）模型：该模型主要用于描述小分子或大分子药物通过形成配体-靶点复合物来影响药物的药动学（PK）和药效学（PD）。TMDD模型目前主要用于解释生物制品饱和清除机制。讲座中以单克隆抗体为例，介绍了TMDD模型在Phoenix中的建模过程以及注意事项。

2、 肝肠循环（EHC）模型：肠肝循环是指通过肠道吸收的药物在胆囊中蓄积，并定时与胆汁酸排泄到十二指肠，然后在小肠中重吸收的循环过程。由于该过程是非连续的，讲座中介绍了运用PML模型的一些特定语句，如sequence语句中利用switch开关和sleep函数结合来描述药物在胆囊中的充盈和排空的非连续过程，进而解释EHC模型中出现的双峰/多峰现象。

3、 转导室吸收模型：主要通过构建多个转导室来描述药物的延迟吸收现象，讲座中介绍了Tlag模型和TRANSIT模型，其中TRANSIT模型可以通过图形化建模或transit语句在phoenix中实现，同时phoenix还提供了其它描述吸收延迟的模型供用户选择。

因此，通过phoenix中的PML模块可以构建更为复杂和灵活的机制性PK/PD模型。

Q&A

1、 如何判断TRANSIT模型中使用几个转导室较为合理？多次给药是否会改变转导室模型结构？

TRANSIT模型中的转导室数量（ntr）是模型的结构参数，参与到模型的迭代过程中，因此需要结合实际ntr的拟合结果来进行衡量；多次给药不改变转导室模型的基础结构。

2、 抗体偶联（ADC）药物可以使用到今天所介绍的哪个模型？

ADC药物的PK机制较为复杂，需要综合考虑抗体（游离的或总的）、偶联的小分子药物及其靶点的变化，需要借助更为复杂和系统的机制模型，构建不同研究对象的微分方程，通过PML建立对应的模型。

3、 NLME是否可以进行贝叶斯估计？

NLME可以实现群体PK模型的贝叶斯估计，得到个体的PK参数。在模型拟合过程中将参数的迭代次数修改为0，运行该模型，就可以在结果中的Posthoc列表查看受试者PK参数的贝叶斯估算结果。

4、 NLME如何实现母药和代谢物的同时建模？

可以通过NLME的图形化建模方式或PML来实现母药和代谢物的同时建模。建模前需要了解母药的代谢特征（如母药转化为代谢物的百分比fm、母药转化为代谢物的过程是否为饱和过程），设置合适的模型结构来同时描述母药和代谢物的PK特征。

5、 TMDD模型中，什么剂量下能较好地呈现药物的非线性消除特征？

一般选择中低剂量给药，结合合适的采样方案，能更好地观察到曲线先向下弯曲再向上弯曲的TMDD的PK特征。

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