2024年9月25日，由中南大学湘雅药学院的谢非凡博士带来的“生理药动学（PBPK）建模背景和Simcyp软件初识”主题讲座顺利举办。本次讲座从PBPK建模的背景、Simcyp软件的基本应用和案例讲解带大家深入解读了Simcyp在实践中的应用。

现将讲座回放和中Q&A答疑整理分享给大家！

直播回放观看方式 

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Q&A答疑分享 

Q1：Simcyp软件里的虚拟人群库的数据来源一般是哪里？另外样本量通常有多大？

A1：Simcyp数据库的来源不是单一的，其中人口学相关数据（如体重和年龄等）主要来自全美健康和营养检查调查（NHANES）数据库、英国人口普查数据和基于文献数据的Meta分析等，其中机体组织/器官的体积和血流等生理参数来自国际放射防护委员会（ICRP publication 89）数据库。不同虚拟人群构建的人口学数据的样本量彼此间有差异，但是样本量都足够大，能够代表真实的世界人群。

Q2：关于药物分布模块理论上应该是whole body pbpk model（全PBPK模型）更机制更准确，为什么关于赖诺普利的例子中，用minimal PBPK model的预测效果会更好？

A2：理论上来说一般选择Whole body或Full body的PBPK模型来表征药物的分布特征，针对赖诺普利药物来说其PK特征表现为靶点介导的药物处置（TMDD）类型，采用Whole body PBPK模型无法直接描述该特征，因此选择了半机制的minimal PBPK模型来去描述。

Q3：能否举例说明如何调整参数如化合物的理化性质的参数来更好地构建PBPK模型，另外如果分布容积相差较大，该如何调整？

A3：这是PBPK模型构建时经常会遇到的问题。如果在构建PBPK模型时发现Vss的预测值与观测值存在明显偏差，首先需要认识到Vss与药物的哪些理化性质等参数相关。对于Simcyp软件而言，药物的LogP、Pka、B/P和Fu这四个参数与Vss的预测密切相关。当Vss预测出现偏差时，通常先不考虑调整数据通过实验获取的相关参数（比如说Fu，这些实测值的不确定较小）。很多情况下，药物的LogP和B/P的输入数据为预测值，可以考虑对这些参数进行敏感性分析。通过变化参数的百分比考察Vss的相应变化，如果Vss变化较小，说明该参数是非显著影响参数，通过这样的策略往往可以找到对应的敏感参数，然后对此敏感参数进行调整即可，以使预测的Vss与观测值相吻合。

Q4：通过体外或者体内试验获得的清除率参数的CV数值是一般默认为30%吗？还是根据试验数据计算带入到模型中去？

A4：如果是体外代谢实验获取的肝脏内在清除率，通常采用内在清除率的均值即可，将均值输入到Simcyp软件，通过体外体内数据外推（IVIVE）的方法可计算机体的肝清除率，Simcyp软件在IVIVE外推的过程中会考虑相应代谢酶的表达量和肝脏重量在人群中观测到的真实变异度情况。如果是体内试验获取了药物在机体的总清除率，可选择直接在Simcyp软件中输入总清除率，相应的CV值默认为30%，用户也可选择输入PK试验数据计算出的药物总清除率的真实变异度。

Q5：通过大鼠的灌胃吸收预测人体吸收时，那大鼠的分布清除这块需要做什么调整呢？如果调整了会对我的吸收也产生影响吧？

A5：这是临床前到临床的模型外推的经典问题。涉及外推的话首先要确认药物的代谢特征，因为分布的预测通常认为只跟药物的理化性质相关，因此人体的Vss参数预测通常是比较准的，但是药物清除率的外推相对来说准确性要差些。基于动物（如大鼠）的清除率数据，通过PBPK手段外推人体的药物清除率常用的策略如下：首先，基于动物的肝清除率反推算出每mg肝微粒体或具体亚型酶（如CYP3A4）对药物的催化能力（内在清除率）；然后假定药物在人体中的内在清除率与动物中一致，采用IVIVE的策略（结合充分搅拌模型）可预测药物在人体的肝清除率。对于药物吸收的外推，如果采用经验性的吸收模型（如一级速率吸收），将动物实验获得的Ka外推到人体时，可采用异速放大的理论进行外推；如果是选择机制性的吸收模型（如ADAM模型），则动物实验获取的吸收数据帮助不大，因为采用ADAM模型预测药物在人体中的溶出与跨膜吸收的相关参数均可通过体外溶出实验和Caco-2细胞实验获取。