2025年1月10日，由中南大学湘雅药学院的谢非凡博士带来的“Simcyp在药物相互作用（DDI）领域的应用与案例分享”主题讲座顺利举办。本次讲座讲述了药物相互作用（DDI）的背景知识、通过案例介绍Simcyp软件在DDI领域的实际应用，带大家深入解读Simcyp软件！

现将讲座回放和中Q&A答疑整理分享给大家！

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Q&A答疑

Q1：机制性抑制（Mechanistic-Based Inhibition，MBI）是TDI（Time-Dependent Inhibition）吗？两者有什么区别？

A1：MBI是机制性失活，TDI是时间依赖性抑制，时间依赖性抑制分为可逆和不可逆两种，如果是不可逆的TDI，那么就可以理解为MBI。

Q2 ：动态机制（如PBPK）模型是否预测的结果比静态机制模型预测的结果会更差？

A2：理论上来说，由于动态机制模型考虑了浓度动态变化过程，因此其预测相比静态机制模型的预测会更准确。如果遇到预测更差的情况，首先可能需要考虑动态模型构建过程中的相关参数是否可靠，比如抑制参数或诱导参数的表征是否正确等。

Q3：食物如果影响模型的暴露结果的话一般与PBPK模型的哪些参数相关？

A3：食物影响也是药物相互作用的重要一环，首先需要找到食物中影响药物药动学特征的主要成分，通过体外实验获得食物中主要成分相应的DDI参数用于模型的构建。食物影响的典型例子是西柚汁，其对CYP3A4酶代谢的抑制作用，导致西柚汁与CYP3A4酶的底物药物同服时出现暴露量的增加。

Q4：Kinact/KI的比值越大，能否说明TDI的抑制能力的强弱？

A4：Kinact/KI的比值可以理解为抑制剂对代谢酶内在失活能力的大小，该比值越大代表其抑制剂对代谢酶的失活能力越强，反之越弱。

Q5：请问奈韦拉平经CYP2B6代谢的初始清除率CL是通过什么公式/模型进行迭代反推的？

A5：奈韦拉平在稳态（Steady State）情况经CYP2B6代谢的清除率CL已知，可以通过试错法，设置奈韦拉平CYP2B6不同的清除率CL初始值，通过模型的模拟预测得到稳态下CYP2B6的清除率CL，多次尝试后发现：当初值设置为0.36 L/h时，可以得到稳态下的清除率CL为1.05 L/h。得到了初始状态下的CYP2B6的清除率值之后，可以通过总清除率减去其它各个部分的清除率值，得到经CYP3A4代谢的初始清除率。接着，结合初始状态和稳态下CYP3A4的清除率值，通过模型的迭代求算CYP3A4的诱导参数Indslope，具体的迭代过程为：设置不同的诱导参数Indslope，通过模拟预测找到最合适的Indslope值，实现基于经CYP3A4代谢的初始清除率，准确预测稳态下经CYP3A4代谢的清除率。

Q6：请问药物的自诱导现象一般给药多久会观察到？

A6：对于临床研究，经验性时间为5天左右，一般自诱导的临床研究时间在一周以上。

Q7：请问细胞因子IL-6、IL-10对CYP450酶的抑制一般是属于哪一类？

A7：炎症因子或者疾病类型对酶的抑制一般属于酶表达抑制，而不是酶活性抑制。

Q8：采用静态机制模型计算DDI时，如果没有酶的诱导和抑制，代入公式时是否直接按照1来进行计算？

A8：对，如果不存在抑制和诱导的情况下是可以按照1来代入计算。